Con il Regio Decreto-Legge 29 luglio 1937 (convertito in legge alla fine dello stesso anno) nasce il Centro Nazionale di Studi sul Rinascimento, che con il Regio Decreto 8 agosto 1942 acquisterà la denominazione attuale di Istituto Nazionale di Studi sul Rinascimento. Alla presidenza è chiamato Giovanni Papini, che dirige anche il periodico dell'Istituto, «La Rinascita» (1938-1944). La sede viene stabilita a Firenze, nelle sale al secondo piano di Palazzo Strozzi. Il prestigioso edificio, uno dei più belli e significativi del Rinascimento italiano, famoso per il suo bel bugnato a cuscino, sorse per volontà di Filippo Strozzi, che affidò la direzione dei lavori al Cronaca, autore di modifiche importanti al progetto originario di Benedetto da Maiano e Giuliano da Sangallo; dopo questa prima fase (1489-1504) il cantiere riprese nel 1533-1536 sotto la guida di Baccio d'Agnolo. Gli angoli del palazzo sono decorati da reggitorcia, opera di Niccolò Grosso, detto il Caparra, di straordinario valore storico, oltre che artistico, uno dei rari esempi superstiti di manufatti in ferro battuto di epoca rinascimentale. Le sale dell'Istituto sono arredate con mobili, maioliche e quadri d'epoca donati da Alessandro Contini Bonacossi; tra questi, una pala di Cosimo Rosselli raffigurante una Madonna con il Bambino e Santi, una Battaglia attribuita a Dosso Dossi, una tavola di Andrea Schiavone che rappresenta Amore e Psiche, due terrecotte di ispirazione robbiana, due librerie del Cinquecento provenienti da casa Doria, 16 vasi cinque-secenteschi in maiolica, e, dal Fondo Machiavelli-Serristori, un ritratto di Machiavelli attribuito a Rosso Fiorentino. Negli anni che vanno dal '44 al '49 è Carlo Ludovico Ragghianti il 'commissario' dell'Istituto su nomina del Comitato di Liberazione Nazionale toscano; dal 1949 Mario Salmi è presidente dell'Istituto per quasi trent'anni, durante i quali l'attività scientifica si espande con nuovo e approfondito rigore. Ne sono testimonianza le ricche collezioni di studi e testi, cui vanno ad aggiungersi gli importanti contributi di «Rinascimento», nuovo titolo della rivista dell'Istituto dal 1950. Nel 1978 viene chiamato alla presidenza Eugenio Garin, e nel 1988 Cesare Vasoli; l'attuale presidente è Michele Ciliberto. Nel 2003 l'Istituto, dotatosi di un nuovo statuto, si trasforma da Ente di diritto pubblico in Fondazione di diritto privato. Con Garin inizia una riorganizzazione sistematica delle pubblicazioni, riunite in quattro collane principali: «Atti dei Convegni», «Carteggi umanistici», «Studi e Testi» e «Quaderni di "Rinascimento"».
